ING 2022 第三届基因治疗产业深度聚焦论坛组委会有幸邀请到神济昌华（北京）生物科技有限公司CSO及联合创始人 郭炜以采访对话形式分享了基因治疗对于治疗神经系统疾病的前景、基因疗法对于神经退行性疾病的优势、新型AAV 衣壳的开发、AAV疗法在神经系统疾病的临床研究进展等干货内容。对于神济昌华完成种子轮融资这一里程碑事件，郭博士也分享了神济昌华的产品管线及未来布局。

郭炜
神济昌华（北京）生物科技有限公司
CSO及联合创始人

本科毕业于南京大学，中科院上海神经科学研究所博士，清华大学博士后。曾先后在葛兰素史克（上海）医药研发有限公司以及清华大学从事药物研发工作。加入神济昌华之前任清华大学药学院副研究员，并负责管理30多人的科研团队。在神经退行性疾病研究和创新药物研发等方面具有丰富的经验，已在Cell Research和Nature  communications等顶尖杂志以通讯作者名义发表多篇重要学术论文，申请和授权多项国际PCT专利。在加入神济昌华之前还曾参与创建多家创新药企，并帮助建立初期研发管线，在神经系统疾病尤其是神经退行性疾病的抗体药物和基因治疗领域有丰富的研发经验。

Q：对于神经系统疾病的药物研发一直有着业界难以突破的技术壁垒，因此很多学者纷纷开始寻找其他治疗途径，基因治疗被逐渐应用在治疗神经系统疾病上。郭博士，以您多年的神经系统疾病研究经验，您觉得基因治疗对于治疗神经系统疾病来说前景如何？
郭博士：现阶段在神经系统疾病领域有一些临床药物是一直在被使用的，然而这些药物大部分只具有一定治标效果，距离实现真正针对神经系统疾病病理损伤的治疗（也就是disease-modifying药物）还有很远的路要走。纵观世界新药研发，近二三十年已经在很多领域都获得巨大进步，而神经系统药物研发却没有取得显著进展。这也激发了市场对神经系统药物研发的热情，意味着神经系统药物的研发非常具有潜力和市场前景。
此前药物研发主要是以化学药物和生物大分子药物为主导，而基因治疗作为一个新型治疗手段，给神经系统疾病药物研发带来了极大的机遇。首先对于明确的有遗传突变的疾病，在采用适合的治疗策略的前提下，基因治疗对所有这类疾病在理论上都应该有很好的治疗效果。比如基因替代适用于一些loss-of-function的突变，基因沉默适用于 gain-of-function，还有技术难度更高一些的gene editing，这些都是常见的基因治疗方式。
另一方面，以AAV作为载体的基因疗法对神经系统疾病来说是非常具有潜力的治疗方式，因为很多血清型AAV有天然的嗜神经性，并随着更多的人工改造神经系统AAV载体被筛选出来，神经系统疾病的基因疗法也越来越受到业界的认可。现阶段很多专门研发神经系统药物的企业刚刚成立就会获得资本青睐，其中基因疗法公司更是十分火热，例如去年刚成立的美国Capsida公司就已完成了1.4亿美元的融资，说明以基因疗法为基础的神经系统疾病药物研发领域，会再次迎来热潮。

Q：目前全球很多国家都面临老龄化社会的问题，神经退行性疾病例如阿尔茨海默病，帕金森病等将成为老龄化社会的巨大负担，但目前却极端缺乏真正有效药物。郭博士，基因疗法对于神经退行性疾病来说有哪些特别的优势？
郭博士：对于神经系统疾病来说，神经退行性疾病的药物研发尤为重要。以我葛兰素史克及清华大学的多年工作经验来说，对于神经退行性疾病药物研发的困境，总结来说主要源自以下几个方面：首先是药物靶点的选择，例如阿尔茨海默病，之前大部分药物靶点集中在Aβ和tau上面，但是对于Aβ来讲，从疾病进展的角度来说这个靶点可能并不适合临床确诊的AD患者，因为Aβ病理发生太早了。第二是缺乏具有临床转化性的动物模型，尽管现阶段所有药物都通过了动物药效检测，但在临床试验阶段几乎没有真正成功的案例。因此，建立能够真正模拟疾病的动物模型十分重要，关乎临床试验的成功与否。最后，很多疾病没有合适的生物标记物对患者进行分类，或者指示临床药效。越来越多的科学家和医生都认可一种观点：每种神经退行性疾病其实都可以分成多种类别，很多临床不成功的药物可能针对某一个疾病亚型也许就是有效的。
而基因治疗作为一个新型治疗手段，对比传统药物研发技术，简单概括有以下几个方面优势：首先，基因治疗能够帮助一些之前不能成为药物靶点的分子转变成为药物靶点；第二，基因治疗的靶向性更好，超过之前所有的治疗手段，它可以在特定的组织甚至特定的细胞进行基因操作，这极大增加了治疗的精准性；第三，新型AAV衣壳筛选和开发越来越受到很多实验室和企业的关注，这些新的AAV载体可能使得血脑屏障不再是中枢神经系统给药的一个障碍。

Q：AAV载体是神经系统疾病研究中最常用的基因递送工具，但运用AAV载体对整个神经系统的侵染率并不高。您觉得为了提高AAV载体对神经系统的侵染率，新型AAV 衣壳的开发应该注意哪些方面？
郭博士： 随着近年基因药物研发越来越深入，提高AAV组织特异性递送效率成为本领域最重要的问题之一，对于具有血脑屏障等屏障的神经系统而言，新型衣壳筛选更是研发的热点领域。开发新型衣壳需要注意以下方面：
（1）筛选新型AAV需采用合适的动物模型种属。基于已有的实验数据，使用啮齿类动物筛选出的AAV衣壳不一定适用于人，最适合用于筛选或者验证的动物模型是非人灵长类动物，当然最终还是要在临床上做验证。
（2）神经系统内部的特异性筛选问题。神经系统是人体最复杂的系统，还要考虑筛选的AAV衣壳更适用于中枢还是外周神经系统，是对大脑还是脊髓神经元更有特异性；同时还可以考虑筛选针对特定种类的的神经元，比如兴奋性或者抑制性神经元，多巴胺神经元或者谷氨酸能神经元；最后，传统的AAV一般只感染神经元和星型胶质细胞，而基本不感染小胶质细胞，所以筛选专门针对小胶质细胞或者特定胶质细胞的AAV衣壳也非常有意思。
（3）临床应用的安全性问题。目前针对神经系统进行系统性给药通常使用 AAV9，例如Zolgensma，现在很多AAV衣壳开发都是基于AAV9，但筛选出的新衣壳，一般会引起受体的改变，这种受体的改变是否会带来新的安全性问题，这个需要考量和进一步验证。

Q：AAV疗法在临床前和临床研究的记录显示具有较好的安全性，此疗法在临床治疗的前景也被很多人期待，请您为我们介绍一下AAV疗法在神经系统疾病的临床研究进展。
郭博士：Zolgensma作为第一个被批准上市的AAV治疗神经系统疾病药物，无疑是开创了一个时代。目前AAV药物用于神经系统疾病临床治疗主要体现在以下几个方面：
（1）神经退行性疾病。以帕金森病为主要代表，例如通过AAV2递送具有神经保护作用的GDNF或者Neurturin；AD目前也有一项递送ApoE2的基因治疗在临床阶段。
（2）罕见病。Zolgensma就是一个代表性的例子，目前看来它非常成功。神经系统疾病占据罕见病的比例非常高，比如目前在临床阶段较多的有针对溶酶体贮积病（LSD）的研发管线，这种疾病也会导致神经退行性病变。
（3）眼科疾病。眼科很多疾病也是属于神经系统疾病，这里主要是指靶向视网膜神经节细胞的基因治疗，目前在临床阶段的也有多个研发管线。

Q：2022年1月，神济昌华完成千万级种子轮融资，恭喜神济！请您为我们介绍一下神济昌华的产品管线及未来布局。
郭博士：感谢求实。尽管神济昌华是去年11月份刚刚成立的基因治疗行业的新兵，但神济昌华的研发管线实际上已经在清华大学默默耕耘了近十年。神济昌华的产品管线主要是针对肌萎缩侧索硬化症（ALS），也就是大家所知的渐冻症，这是一种运动神经元退行性病变的恶性罕见病，患者在确诊后会逐渐失去所有运动功能，最终大多因为呼吸衰竭而去世，通常确诊后的生存期只有2-5年，而目前针对渐冻症的临床药物只能延缓生存期3个月左右。
据我们调查，目前在临床试验阶段最好的药物也只能将患者生存期延缓不到5个月，所以目前渐冻症患者基本面临无药可用的状况。6月21日是世界渐冻人日，渐冻症虽然属于罕见病，但发病率也达到了2-3/10万，中国每年会新增几万名患者，所以神济昌华也在此呼吁大家能来关注渐冻症这种罕见疾病。神济昌华目前主攻管线是基于清华大学医学院贾怡昌教授近10年的基础科研成果，针对全新的药物靶点开发基于AAV载体的治疗药物，此外，也有多个其他ALS管线，都采用新靶点或者新治疗策略。同时，神济昌华的部分管线药物还可能延伸到其他适应症，例如FTD，帕金森病，以及脑卒中等，未来神济昌华将会同时布局多个神经系统疾病药物研发管线。
前面我提到神经退行性疾病药物研发面临的三个方面困境，神济昌华都有明确的解决方案：除了采用新的药物靶点和治疗策略，神济昌华在动物模型方面也具有独特的优势，拥有自主开发的多个基因敲入疾病模型，相比传统的转基因疾病模型具有更好的临床转化性；同时，神济昌华还有与药物研发管线相对应的生物标记物研发管线，用以解决ALS患者临床试验分组难题。最后，在AAV载体技术方面，神济昌华还和派真生物合作开展神经系统新型AAV衣壳筛选项目，目前也进展顺利。未来我相信神济昌华会在神经退行性疾病为主的神经系统疾病基因治疗领域大放异彩！